p21

p21, WAF1 (także inhibitor kinaz zależnych od cyklin lub białko oddziałujące z CDK 1) – białko, które u człowieka kodowane jest przez gen CDKN1A, zlokalizowany na chromosomie 6 (6p21.2).

Funkcja

Białko p21 jest silnym inhibitorem kinaz zależnych od cyklin (CKI, z ang. cyclin-dependent kinase inhibitor): wiąże się z kompleksami cyklin CDK2 lub CDK4, hamując ich aktywność. Tym samym działa jako regulator cyklu komórkowego w fazie G1. Ekspresja genu jest ściśle kontrolowana przez białko supresorowe p53, co stanowi dowód jego powiązania z procesem zawieszenia cyklu w odpowiedzi na bodźce stresowe. Odkrycie tego mechanizmu we wczesnych latach 90. umożliwiło zrozumienie, dlaczego komórki przestają się dzielić w odpowiedzi na szkodliwe czynniki, np. promieniowanie. Oprócz hamowania wzrostu białko p21 może pośredniczyć w procesie starzenia komórkowego; w jednym z badań zostało ono rozpoznane jako inhibitor obecny w zróżnicowanych komórkach. Białko p21 (WAF1) jest w stanie oddziaływać z jądrowym antygenem komórek proliferujących (proliferating cell nuclear antigen − PCNA), czynnikiem dodatkowym polimerazy DNA, i tym samym odgrywać rolę regulatora zarówno przy replikacji materiału genetycznego w fazie S jak i przy naprawie łańcucha. Białko ma być rozcinane specyficznie przez kaspazy typu CASP3, co prowadzi do gwałtownej aktywacji CDK2 i może przyczyniać się do apoptozy wywołanej aktywacją kaspaz. Samo p21 zdaje się być czynnikiem koniecznym, lecz nie wystarczającym do spowodowania apoptozy komórki. Zostały odkryte dwa produkty alternatywnego splicingu, dające jednak w efekcie identyczne białko.

Białko p21 (WAF1) należy do CKI bezpośrednio hamujących aktywność kompleksów: cyklina E/CDK2 i cyklina D/CDK4. W niektórych przypadkach białko p21 ulega ekspresji bez wcześniejszej indukcji przez p53. Odgrywa to istotną rolę w mechanizmie różnicowania niezależnego od białka p53, które to p21 promuje. Tym samym zawieszenie procesu wzrostu sprzyja różnicowaniu. Wytwarzanie p21 jest zależne od dwóch czynników: dostarczonego bodźca i rodzaju rozpatrywanej komórki.

Zgodnie z tym, co zostało napisane wcześniej, p21 pełni ważną funkcję przy odpowiedzi na czynniki stresowe. Białko p21 to główny rezultat transkrypcji aktywowanej produktem genu supresji nowotworów − białkiem p53. Mutacje powodujące utratę funkcji p21 nie przyczyniają się jednak do zwiększonego ryzyka chorób nowotworowych. Potwierdziły to badania na myszach pozbawionych p21, stworzonych metodami inżynierii genetycznej. Mniej oczywistym wynikiem tych badań okazała się zwiększona zdolność do regeneracji przydatków (w tym wypadku małżowina uszna) u takich zwierząt.

Znaczenie kliniczne

Białko p21 pośredniczy w odporności komórek krwiotwórczych na infekcję wirusem HIV poprzez kompleksowanie wirusowej integrazy i tym samym niedopuszczenie do integracji prowirusa z chromosomem gospodarza.

Stwierdzone oddziaływania

W literaturze zostały opisane następujące interakcje pomiędzy p21 a innymi białkami: BCCIP, CIZ1, CUL4A, cykliną E1, kinazą zależną od cyklin 2, DDB1, DTL, GADD45A, GADD45G, PCNA, PIM1, kinazą tymidynową 1, TSG101

Przypisy

  1. ↑ a b Entrez Gene: CDKN1A cyclin-dependent kinase inhibitor 1A (p21, Cip1). . (ang.).
  2. ↑ a b J.W.J.W. Harper J.W.J.W. i inni, The p21 Cdk-interacting protein Cip1 is a potent inhibitor of G1 cyclin-dependent kinases, „Cell”, 75 (4), 1993, s. 805–816, DOI: 10.1016/0092-8674(93)90499-g, PMID: 8242751  (ang.).
  3. ↑ W. S. el-Deiry i inni, WAF1, a potential mediator of p53 tumor suppression, „Cell”, 75 (4), 1993, s. 817–825, DOI: 10.1016/0092-8674(93)90500-p, PMID: 8242752  (ang.).
  4. ↑ Y.Y. Li Y.Y. i inni, Cell cycle expression and p53 regulation of the cyclin-dependent kinase inhibitor p21, „Oncogene”, 9 (8), 1994, s. 2261–2268, DOI: 10.1074/jbc.M102240200, PMID: 7913544  (ang.).
  5. ↑ Andrei L.A.L. Gartel Andrei L.A.L., Senthil K.S.K. Radhakrishnan Senthil K.S.K., Lost in transcription: p21 repression, mechanisms, and consequences, „Cancer Research”, 65 (10), 2005, s. 3980–3985, DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-04-3995, PMID: 15899785  (ang.).
  6. ↑ B.B. An B.B. i inni, Novel dipeptidyl proteasome inhibitors overcome Bcl-2 protective function and selectively accumulate the cyclin-dependent kinase inhibitor p27 and induce apoptosis in transformed, but not normal, human fibroblasts, „Cell Death and Differentiation”, 5 (12), 1998, s. 1062–1075, DOI: 10.1038/sj.cdd.4400436, PMID: 9894613  (ang.).
  7. ↑ J.B.J.B. Almond J.B.J.B., G.M.G.M. Cohen G.M.G.M., The proteasome: a novel target for cancer chemotherapy, „Leukemia”, 16 (4), 2002, s. 433–443, DOI: 10.1038/sj.leu.2402417, PMID: 11960320  (ang.).
  8. ↑ ReneR. Rodriguez ReneR., MarkM. Meuth MarkM., Chk1 and p21 cooperate to prevent apoptosis during DNA replication fork stress, „Molecular Biology of the Cell”, 17 (1), 2006, s. 402–412, DOI: 10.1091/mbc.e05-07-0594, PMID: 16280359, PMCID: PMC1345677  (ang.).
  9. ↑ KhamiliaK. Bedelbaeva KhamiliaK. i inni, Lack of p21 expression links cell cycle control and appendage regeneration in mice, „Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America”, 107 (13), 2010, s. 5845–5850, DOI: 10.1073/pnas.1000830107, PMID: 20231440, PMCID: PMC2851923  (ang.).
  10. ↑ JielinJ. Zhang JielinJ., David T.D.T. Scadden David T.D.T., Clyde S.C.S. Crumpacker Clyde S.C.S., Primitive hematopoietic cells resist HIV-1 infection via p21, „The Journal of Clinical Investigation”, 117 (2), 2007, s. 473–481, DOI: 10.1172/JCI28971, PMID: 17273559, PMCID: PMC1783820  (ang.).
  11. ↑ a b T.T. Ono T.T. i inni, TOK-1, a novel p21Cip1-binding protein that cooperatively enhances p21-dependent inhibitory activity toward CDK2 kinase, „Journal of Biological Chemistry”, 275 (40), 2000, s. 31145–31154, DOI: 10.1074/jbc.M003031200, PMID: 10878006  (ang.).
  12. ↑ K.K. Mitsui K.K. i inni, Cloning and characterization of a novel p21(Cip1/Waf1)-interacting zinc finger protein, ciz1, „Biochemical and Biophysical Research Communications”, 264 (2), 1999, s. 457–464, DOI: 10.1006/bbrc.1999.1516, PMID: 10529385  (ang.).
  13. ↑ a b c TarekT. Abbas TarekT. i inni, PCNA-dependent regulation of p21 ubiquitylation and degradation via the CRL4Cdt2 ubiquitin ligase complex, „Genes & Development”, 22 (18), 2008, s. 2496–2506, DOI: 10.1101/gad.1676108, PMID: 18794347, PMCID: PMC2546691  (ang.).
  14. ↑ a b Pamela P.P.P. McKenzie Pamela P.P.P. i inni, P21Waf1/Cip1 dysfunction in neuroblastoma: a novel mechanism of attenuating G0-G1 cell cycle arrest, „Cancer Research”, 63 (13), 2003, s. 3840–3844, PMID: 12839982  (ang.).
  15. ↑ Brian K.B.K. Law Brian K.B.K. i inni, Rapamycin potentiates transforming growth factor beta-induced growth arrest in nontransformed, oncogene-transformed, and human cancer cells, „Molecular and Cellular Biology”, 22 (23), 2002, s. 8184–8198, DOI: 10.1128/mcb.22.23.8184-8198.2002, PMID: 12417722, PMCID: PMC134072  (ang.).
  16. ↑ C.H.C.H. Yam C.H.C.H. i inni, Regulation of cyclin A-Cdk2 by SCF component Skp1 and F-box protein Skp2, „Molecular and Cellular Biology”, 19 (1), 1999, s. 635–645, DOI: 10.1128/mcb.19.1.635, PMID: 9858587, PMCID: PMC83921  (ang.).
  17. ↑ H.H. Zhao H.H. i inni, The central region of Gadd45 is required for its interaction with p21/WAF1, „Experimental Cell Research”, 258 (1), 2000, s. 92–100, DOI: 10.1006/excr.2000.4906, PMID: 10912791  (ang.).
  18. ↑ Q.Q. Yang Q.Q. i inni, Identification of a functional domain in a GADD45-mediated G2/M checkpoint, „Journal of Biological Chemistry”, 275 (47), 2000, s. 36892–36898, DOI: 10.1074/jbc.M005319200, PMID: 10973963  (ang.).
  19. ↑ N.N. Azam N.N. i inni, Interaction of CR6 (GADD45gamma ) with proliferating cell nuclear antigen impedes negative growth control, „Journal of Biological Chemistry”, 276 (4), 2001, s. 2766–2774, DOI: 10.1074/jbc.M005626200, PMID: 11022036  (ang.).
  20. ↑ K.K. Nakayama K.K. i inni, A novel oncostatin M-inducible gene OIG37 forms a gene family with MyD118 and GADD45 and negatively regulates cell growth, „Journal of Biological Chemistry”, 274 (35), 1999, s. 24766–24772, DOI: 10.1074/jbc.274.35.24766, PMID: 10455148  (ang.).
  21. ↑ Jean-FrançoisJ.F. Rual Jean-FrançoisJ.F. i inni, Towards a proteome-scale map of the human protein-protein interaction network, „Nature”, 437 (7062), 2005, s. 1173–1178, DOI: 10.1038/nature04209, PMID: 16189514  (ang.).
  22. ↑ IsabelleI. Frouin IsabelleI. i inni, Human proliferating cell nuclear antigen, poly(ADP-ribose) polymerase-1, and p21waf1/cip1. A dynamic exchange of partners, „Journal of Biological Chemistry”, 278 (41), 2003, s. 39265–39268, DOI: 10.1074/jbc.C300098200, PMID: 12930846  (ang.).
  23. ↑ H.H. Watanabe H.H. i inni, Suppression of cell transformation by the cyclin-dependent kinase inhibitor p57KIP2 requires binding to proliferating cell nuclear antigen, „Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America”, 95 (4), 1998, s. 1392–1397, DOI: 10.1073/pnas.95.4.1392, PMID: 9465025, PMCID: PMC19016  (ang.).
  24. ↑ R.R. Fotedar R.R. i inni, A conserved domain of the large subunit of replication factor C binds PCNA and acts like a dominant negative inhibitor of DNA replication in mammalian cells, „The EMBO journal”, 15 (16), 1996, s. 4423–4433, DOI: 10.1002/j.1460-2075.1996.tb00815.x, PMID: 8861969, PMCID: PMC452166  (ang.).
  25. ↑ Z.O.Z.O. Jónsson Z.O.Z.O., R.R. Hindges R.R., U.U. Hübscher U.U., Regulation of DNA replication and repair proteins through interaction with the front side of proliferating cell nuclear antigen, „The EMBO journal”, 17 (8), 1998, s. 2412–2425, DOI: 10.1093/emboj/17.8.2412, PMID: 9545252, PMCID: PMC1170584  (ang.).
  26. ↑ J.M.J.M. Gulbis J.M.J.M. i inni, Structure of the C-terminal region of p21(WAF1/CIP1) complexed with human PCNA, „Cell”, 87 (2), 1996, s. 297–306, DOI: 10.1016/s0092-8674(00)81347-1, PMID: 8861913  (ang.).
  27. ↑ R.R. Touitou R.R. i inni, A degradation signal located in the C-terminus of p21WAF1/CIP1 is a binding site for the C8 alpha-subunit of the 20S proteasome, „The EMBO journal”, 20 (10), 2001, s. 2367–2375, DOI: 10.1093/emboj/20.10.2367, PMID: 11350925, PMCID: PMC125454  (ang.).
  28. ↑ P.P. Yu P.P. i inni, p15(PAF), a novel PCNA associated factor with increased expression in tumor tissues, „Oncogene”, 20 (4), 2001, s. 484–489, DOI: 10.1038/sj.onc.1204113, PMID: 11313979  (ang.).
  29. ↑ ZepingZ. Wang ZepingZ. i inni, Phosphorylation of the cell cycle inhibitor p21Cip1/WAF1 by Pim-1 kinase, „Biochimica Et Biophysica Acta”, 1593 (1), 2002, s. 45–55, DOI: 10.1016/s0167-4889(02)00347-6, PMID: 12431783  (ang.).
  30. ↑ D.Y.D.Y. Huang D.Y.D.Y., Z.F.Z.F. Chang Z.F.Z.F., Interaction of human thymidine kinase 1 with p21(Waf1), „The Biochemical Journal”, 356 (Pt 3), 2001, s. 829–834, DOI: 10.1042/0264-6021:3560829, PMID: 11389691, PMCID: PMC1221910  (ang.).
  31. ↑ HyesunH. Oh HyesunH. i inni, Negative regulation of cell growth and differentiation by TSG101 through association with p21(Cip1/WAF1), „Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America”, 99 (8), 2002, s. 5430–5435, DOI: 10.1073/pnas.082123999, PMID: 11943869, PMCID: PMC122786  (ang.).

Linki zewnętrzne

Przeczytaj ostrzeżenie dotyczące informacji medycznych i pokrewnych zamieszczonych w Wikipedii.